2018年8月，咱们曾报道华人科学家发现肿瘤能通过外泌体开释PD-L1，猖狂地约束全身免疫系统，构成患者免疫力低下。

不过，它们猖狂到头了，科学家现已找到抵御肿瘤外泌体的方法。

最近，加州大学旧金山分校的Robert Blelloch教授团队发现，肿瘤分泌的外泌体或许进入肿瘤引流淋巴结和脾脏中，克制免疫细胞。他们还发现，克制肿瘤外泌体的构成和开释，能消除多种肿瘤对PD-L1克制剂的耐药性，并让免疫系统构成对该肿瘤的长期免疫回想，使其充当了肿瘤疫苗。

此外，该研讨还指出，在某些癌症中，将肿瘤组织中的PD-L1表达水平作为猜想免疫治疗效果的标志物，是不准确的，而血液中的PD-L1水平也应当是一个需求考虑的要素。相关研讨宣告在顶级期刊《细胞》上，论文的第一作者是Mauro Poggio博士和Tianyi Hu博士[1]。

Robert Blelloch教授

从论文来看，Robert团队应当是在2018年那篇《天然》论文宣告之前，就独立发现了肿瘤通过外泌体开释PD-L1约束全身免疫系统的现象，所以这篇文章将从发现之初初步讲起。

PD-（L）1克制剂敞开了癌症免疫治疗的新时代，但是其约束也相同为咱们所熟知，那就是只需一小部分人（10%-30%）能从该疗法中获益[2]。为了处理这个问题，在进行免疫治疗前，人们通常会先对患者肿瘤组织的PD-L1表达水平进行检测，以便找出或许对免疫治疗获益的患者。

从原理上看，这个方法是行得通的，癌细胞运用PD-L1蛋白克制免疫系统，那么PD-L1表达水平更高的肿瘤也应该更能照应免疫治疗，这在许多临床研讨中也得到了证明。

不过，Robert团队在研讨前列腺癌时，却发现了令人捉摸不透的现象。研讨人员对癌细胞PD-L1的转录水陡峭蛋白水平进行检测发现，前列腺癌细胞PD-L1的mRNA水平足足是黑色素瘤细胞的15倍，通过一系列对mRNA翻译率的检测，研讨者认为，比较黑色素瘤细胞，前列腺癌细胞应当是出产了更多的PD-L1蛋白的。

可奇怪的是，这两种癌细胞表面的PD-L1蛋白水平却是恰当的。更奇怪的是，黑色素瘤能很好地照应PD-L1克制剂，而前列腺癌却不行[3]。

前列腺癌细胞的PD-L1mRNA的水平要高得多

Robert团队初步寻找前列腺癌细胞出产的巨量PD-L1蛋白的去向。 已然蛋白现已发作了，那它必定不或许随意消失。他们先是检测了细胞内的蛋白降解系统，并没有发现PD-L1被降解的条理。

那这些PD-L1蛋白终究去哪儿了呢？既不在细胞内，又没有被降解，那只能是被分泌到细胞外了。

所以，研讨人员检测了前列腺癌细胞的胞外囊泡，总算找到了消失的PD-L1蛋白的踪迹。并且发现，这些PD-L1蛋白都是通过外泌体被开释的（外泌体是胞外囊泡的一种）。

前列腺癌细胞开释含PD-L1蛋白的外泌体

肿瘤细胞通过外泌体开释PD-L1，天然不是为了干积德行善。

研讨人员发现，这些外泌体中的PD-L1蛋白，在体外可以克制T细胞的活化。他们在小鼠中也发现，这些外泌体在肿瘤引流淋巴结，这个免疫细胞阻击肿瘤细胞转移的前沿阵地，克制T细胞的活化和增殖，推动肿瘤的展开。此外，脾脏中的免疫细胞也受到了影响。

发现了问题，就或许找到处理问题的方法。已然含PD-L1的外泌体对肿瘤的展开至关重要，那么外泌体也或许是其缺陷。

外泌体的发作需求许多蛋白的帮忙，包括一个叫NSMASE2的酶，担任的外泌体生成，和一个叫RAB27A的酶，参与外泌体的分泌进程[4，5]。

研讨人员通过CRISPR技术，将前列腺癌细胞的NSMASE2、RAB27A或许PD-L1基因分别敲除，检测发现，这些癌细胞的增殖才干都没有受到影响，只是PD-L1或许外泌体被消除了。

将这些癌细胞打针到模型小鼠中，以正常的前列腺癌细胞作为对照。检测发现，对照组小鼠出现了明显的肿瘤生长。而PD-L1缺失或许不能分泌外泌体的癌细胞，并不能在小鼠中构成肿瘤，并且长期生存率远强于对照组。

以上实验说明，外泌体对前列腺癌的展开是至关重要的，而之前发现的前列腺癌对PD-L1克制剂的抗性，或许可以通过克制外泌体来处理。

敲在外泌体能克制前列腺癌的展开

不仅如此，当对这些早年接种过缺陷癌细胞的小鼠，再打针正常癌细胞时，发现其也不能在小鼠体内构成肿瘤了，小鼠构成了全身性的免疫回想，这些失掉外泌体的癌细胞充当了肿瘤疫苗！

而这个发现的意义不止约束于前列腺癌，之前的研讨发现，结直肠癌只能对PD-L1克制剂有部分照应，研讨人员估测外泌体在其中发挥了抗药效果。

所以，他们将癌细胞的外泌体分泌才干消除后，再用PD-L1克制剂进行治疗，发现明显进步了用PD-L1克制剂治疗的效果，部分解除了肿瘤的耐药性。当然，在结直肠癌中，敲在外泌体的效果不如前列腺癌好。

消除肿瘤细胞的外泌体，能增强PD-L1克制剂的治疗效果

这项研讨在多种肿瘤中证明，肿瘤会开释外泌体约束全身的免疫系统，促进肿瘤的展开，印证了之前的研讨，并将教导人们继续探求其他类型的肿瘤，是否也能通过外泌体的开释来约束免疫系统。

并且，他们还找到了克制肿瘤分泌外泌体才干的靶点，证明克制该靶点可以克制外泌体的构成，打败PD-L1克制剂的耐药性，并且还有助于机体构成肿瘤免疫回想，这为进步免疫治疗效果拓荒了新的路程。

此外，这个研讨还指出，现在通过检测肿瘤组织PD-L1蛋白水平的方法，并不能作为准确的免疫治疗标志物，还需求考虑血液外泌体中PD-L1的水平，至少在前列腺癌中是这样。、